Papel da survivina na hipertensão arterial pulmonar

Introdução: As células musculares lisas arteriais pulmonares (CMLAP) desempenham um papel crucial na remodelação vascular característica da Hipertensão Arterial Pulmonar (HAP). A survivina é um membro da família das proteínas inibidoras da apoptose e desempenha ainda um papel pro‑proliferativo. É expressa nas CMLAP de pacientes e ratos com HAP, mas não nos correspondentes saudáveis. O smac/DIABLO é um inibidor mitocondrial da survivina. O terameprocol (TMP) é um fármaco que suprime o gene da survivina e é atualmente estudado como terapêutica antineoplásica selectiva. Estudos recentes apontam ainda um papel central da survivina na remodelação miocárdica, no contexto da disfunção ventricular esquerda. Adicionalmente, a apoptose dos cardiomiócitos é um dos principais eventos na insuficiência cardíaca direita. No entanto, a expressão da survivina no ventrículo direito (VD), ao longo do desenvolvimento da HAP nunca foi estudada. Os objectivos deste trabalho são: investigar a expressão de survivina e smac/DIABLO no VD ao longo da progressão da HAP induzida pela monocrotalina (MCT), num modelo de rato; e caracterizar os efeitos do TMP na proliferação e apoptose de CMLAP. Métodos: Ratos Wistar machos receberam uma injecção subcutânea de MCT (60 mg/Kg) (grupos MCT) ou volume equivalente de veículo (grupos SHAM). Nos dias 1, 3, 7, 14, 21 após injeção (n = 7‑12 por grupo por dia), as pressões ventriculares direitas foram avaliadas invasivamente através de um cateter de condutância, o coração e os pulmões foram pesados e foram colhidas amostras de VD e pulmão para análise histológica. A expressão de survivina e smac/DIABLO no VD foi determinada por imunohistoquímica e western blotting. Num protocolo diferente, foi estabelecida uma cultura primária de CMLAP isoladas de ratos, 21 dias após injecção de MCT ou veículo. Os efeitos do TMP (doses: 0; 0,1; 1; 10; 20 e 50 mM) na proliferação e apoptose foram avaliados através dos métodos de BrdU e TUNEL, respectivamente. Resultados: Verificou-se um aumento significativo na expressão de survivina no VD nos grupos MCT a partir do dia 7. A expressão de smac/DIABLO seguiu um padrão oposto. Este ponto temporal correspondeu ainda à primeira evidência de hipertroia do VD no grupo MCT. Curiosamente, a expressão de survivina precedeu as manifestações hemodinâmicas de HAP, apenas evidentes a partir do dia 14. O TMP inibiu significativamente a proliferação e induziu apoptose das CMLAP, de forma dependente da dose. O padrão de resposta foi semelhante nas células dos grupos SHAM e MCT. Conclusões: Estes resultados sugerem uma forte associação entre a expressão de survivina e smac/DIABLO e a remodelação cardíaca característica da HAP. O efeito anti‑proliferativo e pro‑apoptótico do TMP nas CMLAP suporta a hipótese de a modulação da via da survivina na HAP permitir reverter a remodelação estrutural não só a nível do VD, como da circulação pulmonar.