A expressão do PTEN como mecanismo de resistência ao Trastuzumab em carcinomas da mama com sobre-expressão do HER2

Resumo

Os biomarcadores, de uma forma geral, são utilizados para prever a resposta a um determinado tratamento, permitindo assim determinar grupos bem definidos de doentes, que podem ou não beneficiar de uma terapia particular. O objectivo primário das novas drogas anti-neoplásicas é terem como alvo a inibição directa de marcadores moleculares específicos expressos em células tumorais, de forma a melhorar as taxas de cura do cancro e a reduzir a citotoxicidade nas células normais. Recentes avanços na área da biologia molecular facilitaram a identificação de marcadores tumorais, que não só predizem o prognóstico e a resposta terapêutica, como podem eles próprios funcionar também como alvos terapêuticos. O Trastuzumab, por exemplo, é um anticorpo monoclonal desenhado para tratar um determinado tipo de cancro da mama, cujas células tumorais sobre-expressam o fator de crescimento epidérmico humano de tipo 2 (HER2). No entanto, apesar da sua eficácia inicial, a resistência adquirida ao Trastuzumab desenvolve-se na maioria das pacientes com cancro da mama metastático, e um grande número nem nunca respondem, demonstrando resistência primária. Recentemente foi sugerido que níveis baixos de expressão da fosfatase PTEN podem resultar numa fosforilação aumentada da PI3K/Akt e consequente sinalização, assim como num bloqueio do efeito anti-proliferativo mediado pelo Trastuzumab. Aliás, tem sido demonstrado que pacientes com tumores deficientes em PTEN e com sobre-expressão de HER2 respondem pior à terapia com Trastuzumab. Em termos clínicos, a descoberta de que a expressão ou não de PTEN pode determinar a resposta dos tumores aos inibidores tirosina cinase é de extrema importância, não só porque irá permitir uma melhor seleção das pacientes, como também terá um efeito direto nos serviços de saúde. Neste trabalho, verificou-se uma associação estatisticamente significativa entre a expressão proteica do PTEN numa série de carcinomas invasivos de mama com HER2 positivo e as taxas de resposta das pacientes tratadas com Trastuzumab. Demonstrou-se que a expressão negativa ou reduzida do PTEN está significativamente associada à positividade dos gânglios linfáticos, assim como à progressão da doença após tratamento. Curiosamente verificámos ainda que alguns casos apresentaram marcação nuclear intensa do PTEN, estando esta associada à expressão normal do PTEN no citoplasma, assim como a sua ausência estava associada à metastização ganglionar. Identificou-se ainda que a deleção do gene PTEN pode ser responsável pela perda de expressão do PTEN em alguns dos casos analisados. Com base nestes resultados, podemos concluir que a expressão do PTEN pode selecionar os doentes que irão responder ou não à terapia com Trastuzumab nos tumores de mama que sobre-expressam HER2.

Data de atribuição	mai. 2012
Idioma original	Portuguese
Instituição de premiação	Universidade Católica Portuguesa
Supervisor	Fernandes Carlos de Landér Schmitt (Supervisor) & Joana Cancela de Amorim Falcão Paredes (Co-Orientador)